国产新冠疫苗传来好消息,我们再等多久就能打上啦?

自6月11日北京时隔50多天发现第1例新冠肺炎确诊患者以来,短短6天北京已累积新增确诊137例,另有12例无症状感染者尚在观察中。6月16日晚,北京应急响应级别由三级调至二级。

在不到一周的时间里,北京疫情的发展让许多人感到焦虑不安,而16日终于有一个好消息传来:中国生物新冠灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床研究揭盲结果显示,疫苗接种后安全性好,无一例严重不良反应,接种者均产生高滴度抗体,28天程序接种两剂后中和抗体阳转率达100%。

效果最理想的临床试验结果

此次武汉生物制品研究所的新冠灭活疫苗临床试验为随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。4月12日,该新冠灭活疫苗全球首家获得临床试验批件,Ⅰ/Ⅱ期临床试验在河南省武陟县同步启动。

此次研究旨在评价新冠灭活疫苗在18-59岁健康受试者中,按照低、中、高剂量和0,14、0,21和0,28不同程序接种后的安全性和免疫原性,重点关注疫苗接种后的细胞免疫变化情况,探索了疫苗接种的免疫程序、免疫剂量、安全性、免疫原性及体内抗体水平的变化趋势。截至目前,Ⅰ/Ⅱ期临床研究受试者共1120人,已全部完成2针次接种。


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(图源:国资小新)

结果显示疫苗接种后安全、有效,接种疫苗组受试者均产生高滴度抗体,18-59岁组中剂量按照0,14天和0,21天程序接种两剂后中和抗体阳转率达97.6%,按照0,28天程序接种两剂中和抗体阳转率达100%。

该试验是迄今为止时间最长、数据最全面、效果最理想的新冠疫苗临床研究结果,为我国疫情防控和紧急使用提供了科学、可评价的数据,接下来需要继续进行III期临床试验以进一步评估疫苗的有效性和安全性。

什么是灭活疫苗?

灭活病毒疫苗是在细胞基质上对病毒进行培养,然后用物理(加热)或化学(通常采用甲醛溶液或者β-丙内酯)的方法将具有感染性的完整病毒杀死,使其失去致病力而保留抗原性。

常见的病毒类灭活疫苗,比如狂犬疫苗、灭活脊灰疫苗、流感疫苗以及我国率先研发并上市使用的手足口病疫苗,也称肠道病毒71型疫苗(enterovirus type 71,EV71)等,都是采用类似的技术路线。


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(手足口病疫苗|图源:123RF)

除武汉生物制品研究所有限责任公司,我国的北京生物制品研究所有限责任公司及北京科兴生物制品有限公司团队的灭活新冠病毒疫苗现都已进入了临床试验阶段。

灭活疫苗的优点:

灭活疫苗研发路线相对成熟,只要成功分离并筛选出免疫原性合格且可以在细胞上进行培养的毒株,并能够应用于规模化生产即可。

此外,灭活疫苗质控点和评价方法也比较明确,而且通常都有较好的安全性和免疫原性。

不足之处:

1.毒株的分离和培养、相关研究评价工作以及后面的生产都存在一定的生物安全风险,对实验室或者生产车间的生物安全级别要求高,一般要求为生物安全三级;

2.灭活疫苗尽管工艺成熟度高,但是由于生产过程需要进行细胞和病毒培养、建立毒株以及作为基质的细胞株的多级种子库,因此在生产阶段实现产能迅速放大(数千万剂/年)存在一定难度;

3.灭活疫苗往往需要多次接种才能产生有足够保护力的抗体,在作为应急疫苗使用时有所不足。

其他疫苗研究方向

据统计,全球范围内已经公开了上百个新冠病毒疫苗开发项目,除去灭活疫苗,疫苗的研发按技术路线还有病毒载体疫苗、蛋白重组疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗四大类

1.病毒载体疫苗

病毒载体疫苗,是使用活病毒(通常为仍具备复制活性的减毒株,或者是非复制型病毒)作为载体,将编码外源性抗原的基因通过病毒载体呈递到宿主细胞,使得抗原在宿主中进行表达并诱导产生相应的免疫应答。

目前已经上市的预防用载体病毒疫苗不多,都未能得以大规模应用,埃博拉病毒疫苗就属于这一品类。


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(埃博拉病毒疫苗|图源:WHO)

优点

病毒载体本身可诱导产生强烈免疫应答(体液免疫和细胞免疫),因此通常不需要使用额外的佐剂,此外病毒载体疫苗的接种还可以考虑不同的接种途径,作为应急疫苗使用,给药途径易于实施。

缺点

本技术路线短板在于,某些载体病毒可能存在潜在的宿主基因组整合能力,这一点需要在临床研究开始之前和研究期间仔细评估。

而且如果病毒载体是来自能够感染人的病毒,可能因为接种者原有的中和抗体或者免疫记忆,对病毒载体免疫原性产生影响,从而最终影响疫苗的保护效果。

2020年3月16日,军科院院士陈薇和康希诺公司联合研制的重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒载体)的Ⅰ期临床试验已经在武汉开展,现已完成了14天的初步安全性观察,并于4月12日开展Ⅱ期临床试验。

英国牛津大学詹纳研究所同样利用腺病毒载体技术开发的新冠病毒疫苗于4月23日也开始进行Ⅰ期临床试验。法国巴斯德研究所利用改良后的麻疹疫苗株作为载体,表达新冠病毒抗原基因的相关研发也在进展之中。

2.蛋白重组疫苗

相比于传统的灭活和减毒路线,重组蛋白疫苗以其安全性好、低成本等优势成为近年来疫苗研发的热门方向。其过程是:基于已发布的病毒基因序列,将病毒目的抗原基因构建在表达载体上,再转化到细菌、酵母、哺乳动物或昆虫细胞中,诱导表达出抗原蛋白,最后纯化后制成疫


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(宫颈癌疫苗|图源:123RF)

常见的重组蛋白疫苗有乙肝疫苗和宫颈癌疫苗——人乳头瘤病毒疫苗,以及中国率先研制的戊肝疫苗等。

优点

1.安全性高,除了部分评价工作,生产及研发无需高等级生物安全实验室;

2.疫苗生产的工艺路线确定后,易于大规模生产。

缺点

由于是利用不同表达系统表达病毒部分蛋白作为抗原,所表达蛋白三维结构与病毒蛋白天然构象可能存在差异,所以免疫原性是否足够,往往是重组蛋白路线能否成功的关键。

3.DNA疫苗

基于核酸的疫苗技术路线是使用编码抗原的质粒DNA或mRNA被细胞摄取后表达抗原蛋白,从而诱导机体产生体液免疫和细胞免疫。DNA疫苗通常是通过将编码目的抗原的真核表达元件插入质粒而成。


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(图源:123RF)

DNA疫苗尚未有成熟产品上市,但已经被用于针对各种人类病原体,如艾滋病毒、流感病毒、疟疾、乙型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒和单纯疱疹病毒等多种疫苗的开发,并已进入到临床试验阶段。美国Inovio公司的新型冠状病毒候选疫苗,就是DNA疫苗的一种。

但是,DNA疫苗往往容易出现免疫原性较低、保护效果有限的情况,且注射后DNA质粒可能会长期存在于体内,这样会额外增加转染到细胞核中外源基因整合到宿主染色体中的风险。

4.mRNA疫苗

mRNA是内源性蛋白质产生的模板,是遗传信息的中间载体。mRNA疫苗是将在体外合成的mRNA直接递送到体内,由体内的细胞翻译成抗原蛋白,达到激活免疫系统,引起特异性免疫的效果。

大部分mRNA疫苗产品目前尚处于临床阶段,国际上还没有获批的mRNA疫苗或者治疗产品上市,但因该技术具有胞内翻译抗原和生产周期短等特点,mRNA疫苗在癌症疫苗,以及流感、HIV等变异性高的病毒疫苗领域,都具一定的优势。

mRNA疫苗生产工艺简单、合成快速、成本较低;在细胞质中翻译不进入细胞核,相比DNA疫苗没有整合宿主基因组的风险;作为核酸本身具有激活免疫反应的佐剂作用。在新冠病毒疫情突发又缺乏疫苗的当下,具备上述优点的mRNA疫苗很适合作为应急疫苗,但本身分子的稳定性是mRNA疫苗批量生产最大的挑战。


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(图源:123RF)

目前美国Moderna公司和德国BioNTech公司都在利用mRNA技术平台研发新冠疫苗。Moderna公司目前有7种在进行中的mRNA疫苗临床试验,同时也在进行MERS-CoV疫苗的开发,但目前尚处于动物实验阶段。美国辉瑞公司与BioNTech公司联合开发的新冠疫苗也在4月29日进了I期临床试验。

总之,目前全球范围进入临床的新冠疫苗都在Ⅰ期或Ⅱ期阶段,理想的新冠疫苗除了安全、有效,也需要易于储存、运输和接种,同时对生产成本和可及性也有一定要求。在全方位资源技术财力相倾斜的情况下,在18个月内准备好疫苗还是十分有希望的。


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(图源:123RF)

但当下尚未有疫苗上市,且北京疫情形势严峻,凡到过北京新发地农贸批发市场或与市场销售人员有过密切接触的人员,应主动向单位和社区报告,并开展核酸检测和居家观察,如有发热、干咳等症状,应向单位和社区报告并及时就近就诊。其他地区也不要放松警惕,大家还是要继续保持良好的防疫习惯,戴口罩勤洗手少聚集,不信谣不传谣。

编辑:春雨医生

参考资料:

[1]Ewen Callaway,The race for coronavirus vaccines: a graphical guide,2020-04-28,

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01221-y

[2]康庄,唐梅.新型冠状病毒疫苗的研发进展及分析[J/OL].生物医学工程学杂志:1-7[2020-06-17].http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1258.R.20200604.1528.002.html.

[3]白仲虎.昕然,王荣斌哺乳动物细胞生产人用灭活疫苗相关技术进展.中国细胞生物学学报, 2019, 41(10):1986-1993.

[4]傅连臣,刘灵芝,侯佩强. DNA疫苗研究进展.预防医学论坛,2019, 25(10):797-800.

[5]国资小新,抗体阳转率100%!全球首个新冠灭活疫苗所有受试者全部产生抗体,2020-06-16,https://mp.weixin.qq.com/s/i6WE8FNlTmi-Ur2yaY4Bow

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